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しかし、これらの構造は、化学的結合に利用できる潜在的な部位が多数存在し、毒素上の細胞結合ドメインの存在により非腫瘍細胞も中毒状態になるという両方の理由から、不均一かつ非特異的でした。 第 2 世代の免疫毒素も、標的部分と毒素 間の化学結合に基づいています。 それにもかかわらず、毒素の構造と機能に関する知識が蓄積されたことで、毒素本来の非特異的細胞結合ドメインを除去することが可能になり、モノクローナル抗体と結合すると標的特異性がはるかに高まる免疫毒素が生成されました。 この第 2 世代の免疫毒素は、より特異性が高く、したがって動物による忍容性も向上しましたが、化学的には依然として不均一であり、サイズが大きいため固形腫瘍への浸透が妨げられました。 免疫毒素 の構築に使用された細菌毒素の中で最も一般的だったのは、ジフテリア毒素と緑膿菌外毒素 A であり、これらの毒素は、それぞれグラム陽性 好気性ジフテリア菌とグラム陰性 好気性緑膿菌 によって自然に生成されます。 さまざまな外毒素 A 免疫毒素を用いた臨床試験はすでに実施されており、白血病と膀胱癌で肯定的な結果が得られています (Kreitman et al)。 細菌毒素ベースのキメラタンパク質 によって示された期待にもかかわらず、これらのハイブリッドには、臨床応用を制限するいくつかの障害が依然として存在します。 融合 124 生化学タンパク質の毒素部分は、ヒトにおいて高度な体液性反応を引き起こします。 さらに、人々がジフテリアに対して免疫を獲得している先進国では、患者の血清中にジフテリア毒素に対する抗体が循環しており、その結果、ジフテリア毒素ベースの免疫毒素が中和されます (Hall et al. 緑膿菌外毒素とジフテリア毒素はどちらも大きな分子であり、ヒト化することが困難です。 これらの融合タンパク質が十分に高い濃度になると、血管漏出症候群のような症状を引き起こし、ある程度の非特異的毒性を示します。 免疫毒素の合成のための候補毒素としての HlyA 上で説明した HlyA の構造と作用機序の詳細すべてを考慮すると、HlyA は効果的な免疫毒素 の優れた候補になり得ると言えます。 ただし、毒素が標的細胞受容体に結合する際に関与するドメインに関する特定の追加詳細は明らかにする必要がありますが、アミノ酸 914936 を含むドメインは、対象の腫瘍細胞との相互作用のために選択された特定の抗体 (またはリガンド) と交換する必要があると考えられます。 おそらく、β2 インテグリンとの相互作用に関与する可能性のある繰り返しドメイン内のいくつかのアミノ酸も、融合タンパク質 で削除する必要があるでしょう。 免疫毒素に HlyA を使用する理由 強調する価値のある観察結果は、感染中に HlyA が生成するより関連性の高い効果が細胞溶解性ではなく亜溶解性であるということです。 したがって、特定の腫瘍細胞受容体を標的とするリガンドが HlyA と融合されると、その免疫毒素が目的の細胞のアポトーシスを誘導する可能性があります。 HlyA を使用する利点は、免疫毒素の腫瘍細胞への移行は必要なく、HlyA が挿入してアポトーシス作用を実行するために必要な孔を形成できる膜への結合のみが必要であることです。 もちろん、これらの仮説はさらなる調査を必要とする可能性にすぎません。 一般的に言えば、ワクチンが満たさなければならない特定の基準があります。それは、適切な免疫反応を誘発する能力があること、そして安全であること、安定していること、そして再現可能であることです (Perrie et al. これらの細菌による感染は粘膜表面（-MACROS-）で起こるか、または粘膜表面から始まるため、ワクチン接種は非経口経路（-MACROS-）ではなく粘膜経路を選択する必要があります。 粘膜表面における免疫反応の重要な側面は、分泌型 IgA (S-IgA) の生成と、上皮を介したその輸送です。 この S-IgA 応答は、細菌病原体 の侵入に対する第一線の防御を表します。 粘膜免疫系は、組織、細胞、エフェクター分子の統合ネットワークであり、病原体から宿主を保護するように機能します。 さらに、粘膜リンパ球は、粘膜内皮細胞上に発現するリガンドを認識するインテグリンという独自のホーミング受容体を示し、細胞性および体液性免疫応答の伝達のために粘膜組織内にリガンドを保持できるようにします (Butcher & Picker、1996)。 S-IgA 抗体反応を誘発するための特定の相互接続された粘膜誘導部位とエフェクター部位が存在するため、粘膜免疫系は末梢免疫系から分離できることが示されています。 このように、非経口免疫による末梢免疫応答の誘導は、必ずしも顕著な粘膜免疫をもたらすわけではありません。対照的に、粘膜免疫は、外分泌物と末梢免疫区画の両方で免疫保護を誘導することができます (Kiyono et al。

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このレジメン-MACROS-の最初の注入の 2 日目に、彼女は急性の呼吸困難-MACROS-の悪化を経験しました。 これにより、急性肺水腫-MACROS-が明らかになり、フロセミド-MACROS-の単回静脈内投与で治療に成功しました。 彼女は化学療法の点滴（マクロス）に関連するさらなる合併症や問題を経験しませんでした。 彼女は最初の入院時に、避妊用のデポメドロキシプロゲステロン-MACROS-の投与も開始しました。 ほとんどの女性の場合、子宮内容除去手術（治療的役割も果たす）または組織生検によって診断が確定します。 しかし、この若い女性の病状が不安定だったため、診断を確定するための組織生検を行わずに化学療法による治療が開始されました。 このような状況下での子宮内膜生検または D&C の価値は疑問視されていました。 第二に、この疾患による転移は、妨げられると激しく出血する傾向があるため、経皮組織生検は特に危険であると考えられていました。 試験で使用されたメトトレキサートの投与量（30 mg/m2）は、多くの腫瘍専門医-MACROS-が使用する推奨投与量50 mg/m2よりも低いものでした。 また、1 つの薬剤による治療が失敗したすべての患者は、救済として他の薬剤を投与され、研究結果の解釈が複雑になりました。 妊娠を希望しない患者の場合、子宮摘出と化学療法も有効な選択肢であり、治癒率はほぼ 100% です。 骨髄機能の適度な低下は、好中球減少性発熱などの合併症をほとんど起こさずに用量強度を維持するという目的で、しばしば受け入れられます。 高リスク疾患の女性の場合、再発率は約 15 ～ 25% と推定されますが、少なくとも 1 年間無病状態が続くと再発率は大幅に低下します (13、32)。 避妊の選択肢はすべての患者と話し合う必要があり、現実的に達成できる信頼性の高い避妊方法を選択する必要があります。 多くの臨床医は、治療-MACROS-終了後少なくとも 6 か月間は避妊を継続することを推奨しています。 55 歳の女性が、2 か月間の閉経後出血の病歴を訴えて、あなたの診療所を受診しました。 65 歳の退職した教師が、3 か月にわたる膣出血の病歴を理由に婦人科を受診しました。 彼女は糖尿病と高血圧を患っており、子供はいません、そして 12 年間更年期障害を患っています。 子宮癌の完全な外科的ステージングには、次の手術のうちどれが含まれませんか? (A) (B) (C) (D) 両側卵管卵巣摘出術、骨盤洗浄液、骨盤リンパ節郭清術、大網切除術 2。 乳頭漿液性子宮癌を発症する危険因子としては、（A）肥満、（B）糖尿病などがある8。 これまで妊娠したことのない健康な 55 歳の女性が、2 か月間にわたる断続的な膣出血と 15 ポンドの体重減少を訴えて来院しました。 彼女は、腹式子宮全摘出術と両側卵管卵巣摘出術を受け、骨盤リンパ節郭清で悪性腫瘍が陽性でした。 大動脈周囲リンパ節のサンプリングと腹膜細胞診では、疾患-MACROS-は陰性でした。 子宮の腫瘍性疾患：子宮内膜増殖症、子宮内膜癌、肉腫：診断と管理。 子宮癌肉腫（悪性混合ミュラー管腫瘍）は、化生癌（マクロス）です。

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要約 非外科的治療は、腫瘍が大きく手術不能な患者、重大な合併症があるために手術が適応できない患者、または腫瘍が非常に近位にあるために手術が非常に広範囲で極めて合併症がひどく治癒の可能性がほとんどない患者に最適です。 しかし、化学放射線療法では生存率は向上しますが、化学放射線療法は毒性も大幅に高くなるため、非常に虚弱な患者には放射線療法単独が最善の選択肢となる可能性があることを医師は覚えておく必要があります。 これらの患者は、栄養、水分摂取、および疼痛について厳重に監視される必要があります。 彼の過去の病歴には糖尿病の兆候が見られ、彼は過去 7 か月で 62 ポンドも体重が減ったのは、食事から甘いものを制限したおかげだと考えています。 彼の妻は、彼の顔色がかなり青白く、エネルギーが減退していると医師に報告しました。 症状の確認-MACROS-では、上腹部の痛みと固形食の嚥下困難-MACROS-を訴えました。 腫瘍の生検を行ったところ、中等度に分化した腺癌-MACROS-であることが判明しました。 肝臓の結節の 1 つを生検したところ、残念ながら腺癌 も陽性でした。 エビデンスに基づく症例検討 転移性食道がん患者の治療の決定は、治療の目標に関する医師と患者の話し合いから始まります。 最高の生活の質を得るために合理的な決定を下すには、患者は、この段階の病気は治癒不可能であり、化学療法は本質的に緩和的なものであるということを理解する必要があります。 患者に緩和すべき症状がない場合、最善の決定は治療を行わないことを選択することかもしれません。 しかし、この患者は腹痛と嚥下障害があり、症状を緩和する必要があります。 シスプラチンを含むレジメンでは、脱毛症およびグレード 3 または 4 の白血球減少症の頻度が高くなるという結果が出ました。一方、オキサリプラチンを含むレジメンでは、グレード 3 または 4 の末梢神経障害の発症率が高くなるという結果が出ました。 治療法は通常、潜在的な副作用と患者の特性および病歴を考慮して選択されます。 584 人の患者が主要解析に含まれ、対照群 (1 日目にシスプラチン 80 mg/m 2、21 日サイクルのうち 14 日間、カペシタビン 1000 mg/m 2 を 1 日 2 回経口投与するか、または各サイクルの 15 日目にフルオロウラシル 800 mg/m 2 を持続注入する) または実験群 (最初のサイクルの 1 日目に同じ化学療法に加えてトラスツズマブ 8 mg/kg を投与、その後 3 週間ごとに 6 mg/kg を投与) のいずれかに無作為に割り付けられました。 心臓毒性を含むグレード 3 または 4 の毒性の発生率は、治療群 間で大きな差はありませんでした。 主な副作用は高血圧であったが、それ以外では薬剤の忍容性は非常に良好であった（20）。 化学療法を開始する前に、まず、患者が十分な栄養を維持できる手段を持っていること、つまり、患者が自力で十分に飲み込めない場合は栄養チューブやステントが必要になる可能性があることを、確認する必要があります。 彼は、-MACROS- がこの癌 を発症する一因となった可能性のある危険因子について質問します。 次の修正可能なリスク要因のうち、この悪性腫瘍のリスクを高める要因はどれですか。David Shepard は、-MACROS- のこの章の初版に対する多大な貢献に対して感謝の意を表します。 推定糸球体濾過率が 40 の糖尿病の場合、追加の病歴が重要です。 さまざまな選択肢について話し合った後、あなたは彼女が以下のどの化学療法レジメンを安全に受けられると考えていますか。主治医が上部内視鏡検査を指示したところ、遠位食道に腫瘤が見つかり、生検で腺癌であることが証明されました。 あなたが診察しているのは、喫煙歴のある 45 歳の女性 です。この女性は最近、食物塊閉塞 を呈したため、救急科で上部内視鏡検査を受けました。 遠位食道に、大きく腫瘍化し部分的に閉塞する腫瘤が認められた。 彼女の症例は胸部外科医によって検査され、腫瘍が局所構造に浸潤しているため切除不能であると判断されました。 あなたは、最近、食道の中央 3 分の 1 に大きな腫瘍があることがわかった 50 歳の男性の治療オプションについて、セカンド オピニオンを述べるよう求められています。

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等温滴定マイクロカロリメトリーにより、(S)-リジン による Sinorhizobium meliloti L5-30 ジヒドロジピコリン酸合成酵素の阻害の協同的および非競合的性質が明らかになりました。 ジアミノピメレートエピメラーゼ の変異体の結晶構造から明らかになった触媒のダイナミクス。 L-リジン生合成に重要なアミノ酸ラセマーゼであるシロイヌナズナ由来のジアミノピメレートエピメラーゼの結晶構造。 ジアミノピメリン酸脱炭酸酵素の共結晶構造：メカニズム、進化、および抗生物質耐性補助因子の阻害。 大腸菌ジヒドロジピコリン酸還元酵素-MACROS-の発現-MACROS-、精製-MACROS-、および特性評価。 ピリジンヌクレオチド基質と大腸菌ジヒドロジピコリン酸還元酵素との相互作用：二成分複合体の熱力学的および構造的解析。 大腸菌dapD遺伝子の発現とヌクレオチド配列の調節-MACROS-。 Corynebacterium glutamicum 由来のメソジアミノピメリン酸脱水素酵素の 3 次元構造。 Corynebacterium glutamicum ジアミノピメリン酸脱水素酵素 における基質および阻害剤結合部位。 結核菌の DapD の 3 次元構造は、DapD の多様性に関する洞察を提供し、酵素メカニズム に関する予期せぬ詳細を明らかにします。 大腸菌由来のスクシニルCoA:テトラヒドロジピコリネートN-スクシニルトランスフェラーゼの精製と特性評価。 ジヒドロジピコリン酸合成酵素の 2 つの新しい不可逆的阻害剤: ジエチル (E,E)-4-オキソ-2,5-ヘプタジエンジオエートおよびジエチル (E)-4-オキソ-2-ヘプテンジオエート。 四量体薬物標的の基質媒介安定化により炭疽菌のアキレス腱が明らかに。 高等植物におけるリジン生合成の酵素学：ホウレンソウの葉の葉緑体における調節酵素ジヒドロジピコリン酸合成酵素の完全な局在。 ジアミノピメリン酸生合成におけるスクシニルおよびアセチルブロッキング基の使用の細菌分布。 Mycobacterium tuberculosis 由来の DapC (Rv0858c) のクローニング、発現、精製、結晶化および予備的な X 線回折分析。 Mycobacterium tuberculosis 由来の Nsuccinyldiaminopimelate アミノトランスフェラーゼの 3 次元構造。 Mycobacterium tuberculosis 由来のジアミノピメリン酸脱炭酸酵素の 3 次元構造は、四量体酵素組織 を明らかにしています。 (2S、3S、6S)-、(2S、3S、6R)-、および (2R、3R、6S)-2、3-メタノ-2、6-ジアミノピメリン酸 の不斉合成。 L-MACROS-、L-ジアミノピメレートエピメラーゼ-MACROS-の新規基質ベース阻害剤の設計に向けた研究。 大腸菌由来のジアミノピメリン酸エピメラーゼの精製と特性。 Thermoanaerobacter tengcongensis 由来の耐熱性ジヒドロジピコリン酸合成酵素の特性評価。 トルナヴァのシリルとメトディウス 4 スロバキア・ブラチスラヴァ食品研究所バイオセントラム部門 ヤナ・ヴィスクピコヴァ 1、2、ミロスラフ・オンドレヨビッチ 3、4、ティボール・マリアル 3 1。

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急性リンパ性白血病の青年および若年成人が共同グループプロトコルで治療を受けた場合の転帰を決定するものは何ですか? 急性リンパ性白血病および分子遺伝学的失敗を患う成人患者は予後が悪く、幹細胞移植および標的療法 の候補者となります。 小児急性リンパ性白血病における微小残存病変の検出のためのフローサイトメトリーとポリメラーゼ連鎖反応の比較分析。 成人の急性リンパ性白血病の治療における造血幹細胞移植を伴う細胞毒性療法の役割：エビデンスに基づくレビュー。 再発性または難治性の急性リンパ性白血病の成人患者を対象とした硫酸ビンクリスチンリポソーム注射とデキサメタゾンの第 1 相多施設共同研究。 これらの変化は正常な分化を制限し、異常な白血病細胞または芽球の増殖につながります。ベンゼン-MACROS-、農薬-MACROS-、石油製品-MACROS-、放射線にさらされると、白血病-MACROS-を発症するリスクが高まります。 赤芽球は、純粋赤芽球性白血病-MACROS-のまれな場合を除き、芽球としてカウントされません。 形態学的レベル-MACROS-では、この異質性は細胞系統-MACROS-のコミットメントと分化の程度の変動によって現れます。 フローサイトメトリーによる免疫表現型検査は、新たに診断された急性白血病の系統的関与を判定するために使用されます。 フローサイトメトリーによる芽球数の測定は、形態学的評価-MACROS-の代替として使用しないでください。 系統不明の急性白血病はまれな白血病であり、系統分化の証拠を示さない症例が含まれます。 従来の細胞遺伝学的分析は、急性白血病-MACROS-が疑われる患者の診断評価において必須の要素です。 正常核型の診断を確立するには、骨髄から分析した中期細胞を最低 20 個必要とし、異常核型を定義するには推奨されます。 急性白血病-MACROS-の疑いがある診断を受けた場合、分子診断-MACROS-のために骨髄標本を定期的に採取する必要があります。 ただし、これが「ドライタップ」になった場合は、細胞遺伝学的および分子診断のために末梢血を採取する場合があります。 細胞遺伝学は、-MACROS- 導入療法に対する反応と生存 に対する最も強力な予後因子を表します。 t(8;21)、inv(16) または t(16;16)、t(15;17) などの再発性遺伝子異常 は、一般的に予後が良好で、若い成人患者 によく見られます。 複雑核型は、t(8;21)、inv(16)、t(16;16)、またはt(15;17)が存在せず、3つ以上の染色体異常が存在するものと定義されています。 複雑な核型には、バランスのとれた再編成の不足-MACROS-と、染色体の不均衡の優位性-MACROS-が含まれます。 染色体の損失は、5q、17p、および 7q に最も頻繁に影響し、染色体増加は、8q、11q、および 21q に影響します。 正常な細胞遺伝学、トリソミー8、およびt(9;11)(p22;q23)は中程度のリスクを示します（表29）。 クラス I 変異はシグナル伝達経路を活性化し、前駆細胞の増殖および/または生存を増加させます。 シグナル伝達変異を活性化すると、-MACROS- 白血病クローン に増殖上の利点がもたらされます。

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効果的なプロフィリン結合-MACROS-のためには、6 つの連続したプロリンで十分であると提案されています (Metzler ら)。 しかしながら、他の報告では、効率的な結合には少なくとも 810 個のプロリンが必要であることが実証されています (Domke et al)。 これらのプロリン鎖は、単一のグリシン残基によって中断される可能性があります (Domke et al)。 これらのタンパク質は、513 残基からなる多数のプロリン配列と、約 100 アミノ酸の C 末端コンセンサス配列を含むプロリンリッチ ドメインを持っています (Castrillon & Wasserman、1994)。 当初、プロフィリンとリガンドの結合の構造要件は完全には理解されていませんでした。 プロフィリンは、直接またはより大きな複合体の一部として、非常に多様なリガンド群に結合するにもかかわらず、プロフィリンとリガンドの両方の結合部位はよく保存されているようです。 これまでのところ、このモデルに対する唯一の例外はゲフィリンであり、これは特殊なプロフィリンドメインに結合すると思われます (Giesemann et al. すべてのプロフィリンリガンドは、プロフィリン結合に必要な伸長した、またはほぼ伸長したプロリンに富むドメイン-MACROS-の存在を特徴とします。 多くのプロフィリンリガンドには、プロリンに富むドメインに、3 つまたは 4 つ以下の連続したプロリンの繰り返し (マクロ) が含まれています。 プロフィリンとそのリガンドの結合を制御する 2 番目の重要な要素は、さまざまなプロフィリンに対するリガンドの結合特異性です。 最終的には、さまざまなプロフィリン複合体の構造的特徴を特定することが、特異性の基礎を理解するのに役立つでしょう。 最後に、プロフィリンとリガンドの結合は動的なプロセスであるはずであり、生理学的条件下でのリガンド放出のメカニズムを決定する必要がある。 例えば、-MACROS-では、アクチンはPtdIns(4,5)P2を介してプロフィラクチン複合体から放出され、類似のメカニズムがリガンド結合調節-MACROS-に使用される可能性があります。 これらのシグナル伝達プラットフォームでは、プロフィリンが共通の分母であると思われます (Witke、2004)。 プロフィリンは、-MACROS- ホスファチジルイノシトール サイクルにリンクされ、さ​​らに PtdIns 4、5-P2 への結合を通じて受容体チロシン キナーゼ経路にリンクされます。 プロフィリンに結合した PtdIns 4,5-P2 は、ホスホリパーゼ C1 による 加水分解に対して耐性があります (Goldschmidt-Clermont ら。 しかし、受容体チロシンキナーゼ依存性リン酸化を介してホスホリパーゼを活性化すると、この耐性は克服できます (Goldschmidt-Clermont et al)。 この活性化プロセスの結果、PtdIns 4、5-P2 が加水分解され、続いて他の 2 つのセカンドメッセンジャー、ジアシルグリセロールとイノシトール 1、4、5-トリスリン酸 が形成されます。 さらに、プロフィリンは膜から放出され、それが急速な局所的なアクチン重合（-MACROS-）を開始する可能性があります。 その結果、PtdIns 3,4-P2 および PtdIns 3,4,5-P3 が、ホスホリパーゼ C1 制御による PtdIns 4,5-P2 のターンオーバーを調節する可能性があることが明らかになりました (Lu et al。 おそらく、これらのフォルミン関連タンパク質は、このカスケードにおける Rho の下流エフェクターです (Evangelista ら)。 さらに、-MACROS-、アネキシン I は、-MACROS- PtdIns 4、5-P2 およびアクチンへのアネキシン I プロフィリン結合の感受性を説明した以前の報告に応じて、このクロストークに関与している可能性があります (Alvarez-Martinez ら。 アネキシン I に加えて、Ca2+ レベルはさまざまな Ca2+ アクチン結合タンパク質および切断タンパク質に影響を及ぼし、アクチンフィラメントを切断して に新しいプラス端を作成し、そこにプロフィリン-アクチン複合体を追加することができます (Schlüter ら)。 現在、プロフィリンリガンドは多数存在するため、今後の課題は、この複雑なシグナル伝達クロストークにおけるそれらの役割を決定することです。 1 つの可能性としては、プロフィリンが複合体の構成の調節因子として機能し、特定のリガンド の出入りを容易にする可能性があるということです。